Rivayete göre babası, gençliğinde evlenme arzusunda bulunduğu sırada, manevî bilimlerde ileri bir veliye rastladı. Bu zât ona “Ey Dede, senin evleneceğin filan mahallede bir fakir kişinin kızıdır; ondan başkası değildir; hemen onu al. Sakın tereddüt etme.”diye tavsiyede bulundu. Şeyh Mustafa Dede, tavsiyeye uyarak bu kızla evlendikten sonra aynı zata müracaat ederek tavsiyesinin sebebini öğrenmek istedi. O da fakir kızı aldığı için Mustafa Dede’yi takdir etti, hakkında hayırlı dualarda bulundu. Ona, Allah’tan bilgide üstün ve iyi ahlâk sahibi, adı her yerde anılacak ve şöhreti kıyamete kadar baki kalacak bir evlat sahibi olması için dua etti ve çocuk doğduğu zaman adının Hamdullah olmasını tavsiye etti. Böylece doğan çocuğa Hamdullah adı verildi.
Hamdullah genç yaşında, devrinin klâsik bilgileri yanında güzel yazı yazmaya merak ederek, tanınmış hattat Hayreddîn-i Maraşî’den ders aldı. Daha sonra bu sanatkârın hocası Abdullah-ı Sayrafî ile onun da hocası Yâkut-ı Musta’sımî’nin yazılarını yani hat örneklerini toplayıp onlara bakarak meşk etmek suretiyle hat sanatında ilerlemeye başladı. Bazı büyük hattatlar gibi onun hayatının da bazı tarafları efsanevi rivayetlere dayanmaktadır. Tuhfe-i Hattâtîn, onun yazıda şahsiyetini bulması sırasında zahmet çektiğini; ıstıraplı anlar geçirdiği zamanlarda Hızır Peygamber’in geldiğini; kendisine aradığı üslûbuna Allah’ın yardımıyla ulaştığını ve bunun Tanrı’nın bir hediyesi olduğunu bildirir.
Şeyh Hamdullah, henüz Amasya’da iken orada valilik vazifesinde bulunan Şehzâde II. Bayezid’in dikkatini çekti ve istikbalin padişahı, ondan güzel yazı yazmasını öğrenmeye başladı. Bu hoca ve öğrenci münasebeti, Hamdullah’ın hayatında yeni bir devrenin açılmasına sebep oldu. Şehzâde, günden güne yazıda terakki eden genç hattattan yazı öğrenip icazetname aldı.
Sultan olan Bayezid, Şeyh’i İstanbul’a davet etti. Kendisine sarayda hususi bir yer ayırdı ve üç köyü tımar olarak verdi. Yazı yazarken II. Bayezid çoğu zaman onun divitini elinde tutmak, arkasını yastıklarla beslemek tevazuunu ve dolayısıyla hürmetini göstermiştir. Böyle alâkaların sanatkârlar üzerinde şüphesiz etkisi olmuştur.
Hemen her sanatkârda olduğu gibi, Şeyh’in saraydaki mevkii bazı kimseler tarafından kıskanılmıştı. Bir gün bilginlerle Şeyh, padişahın meclisine davet olunmuşlar. Padişah, baş köşeyi Şeyh’e verince bilginler bundan alındılar. Durumu sezen sultan, onun yazdığı bir Kur’an’ı getirip orada hazır bulunanlara gösterdi. Herkes yazısını beğenince padişah, “Eski hükümdarlardan hiç kimse böyle bir hattata mâlik olamamıştır’ diyerek bilginlerin orada mevcut kitaplarını üst üste koyduktan sonra “Kur’an’ı bu kitapların üstüne mi, yoksa altına mı koyalım?”diye sorunca onların, Kur’an’ın en üste konması lâzım geldiğini söylemesi üzerine latife yollu “Kur’an”ı içimizde bu kadar güzel yazan bir kişi yoktur. Böyle bir kimseyi sizden aşağı bir yere nasıl oturtabilirim.” dedi.
II. Bayezid taht ve tâcını oğlu Yavuz Sultan Selim’e terketmek zorunda kalınca, Şeyh de hiddet ve şiddetiyle tanınan bu yeni padişahın herhangi sert bir hareketine maruz kalmamak için Alemdağı’nda Sarıgazi köyüne çekildi; kendini ibadete verdi. Yavuz’un ölümü üzerine tahta oturan Kanûni Sultan Süleyman, hattatı huzuruna çağırıp iltifatta bulundu ve âdeta gönlünü aldıktan sonra kendisi için bir Kur’an yazmasını istediyse de Şeyh ihtiyarlığını ileri sürerek özür diledi. 1520 senesinin sonlarında hayata veda etti.
Çok alçak gönüllü olduğu için mezar taşına adının yazılmasını bile istememişti. Ünlü hattat Hâfız Osman, hiç olmazsa ruhuna Fâtiha okunabilmesi için, mezar taşına adını yazmak istemiş, fakat Şeyh’in vasiyetini hatırlayarak bu teşebbüsten vazgeçmiş. Rivayete göre Şahin Ağa adındaki bir hattat cesaret göstererek mezar taşını yazmışsa da aradan bir hafta geçmeden ölmüş. Şeyh’in kabir taşı yuvarlaktır. Üstündeki yazı şudur: Reisü’l-Hattâtin Hamdullah el-ma’ruf bi ibni’ş-Şeyh rahmetullahi aleyh”. Tarihi yoktur.
Şeyh Hamdullah, “Şeyh” unvânını ok atıcılığından almıştır. Ok ve yay yapmakta meşhur olan Hamdullah iyi bir ok atıcısı olduğunu, 1100 adımlık atışıyla göstermiştir. Pehlivanlar arasında ok atış rekoru kırarak menzil sahibi üstat olmuştur.
Bu başarıları sebebiyle Padişah II.Bayezid tarafından Mahmud ve Hamza Dede’den sonra Ok Meydanı Atıcılar Tekkesi Şeyhliği’ne tayin edilmiştir.
Şeyh Hamdullah aynı zamanda iyi bir terzidir. II. Bayezid’in şehzadeliği sırasında Şeyh Hamdullah kendi elleri ile diktiği ve hediye olarak verdiği kaftanda dikiş yerleri gizlenmiştir.
Sarayda bulunduğu yıllarda yazıda yeni bir üslûb bulmuş olan Şeyh’in kabiliyeti ve üstünlüğü, Tanrı’dan kendisine verilmiş bir hediye gibi düşünülmüş, yolunda yürümek isteyenler de ona manen bağlanmak ihtiyacı duymuşlardır. Yerleşen bir inanca göre de güzel yazıda ilerleyebilmek için yazı meşk etmeye başlamadan önce onun ruhuna bir Fâtiha okumak ve sonradan yazılarını iyice tedkik etmek, hatta ilk meşkten evvel bir kamış kalemin açıldıktan sonra mezarının üstündeki toprağın içinde bir hafta kadar kalmasını meteakip yazılacak meşklerin ilk satırını bu kalemle yazmak, fakat diğer satırları için başka bir kalem kullanmak başarının sırrı sayılıyordu. Şeyh Hamdullah Amasya’da iken evlenmiş erkek çocuğu Mustafa Dede ünlü bir hattat olmuş; kızının kocası yani damadı Şükrullah Halife de ünlü bir hattat olarak yazı tarihimize geçmiştir.
